Ambientada en un mundo que se asemeja al actual, Maniac cuenta las historias de Annie Landsberg (Emma Stone) y Owen Milgrim (Jonah Hill), dos extraños reunidos en las últimas etapas de un misterioso ensayo farmacéutico, cada uno por sus propios motivos.
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Annie siente antipatía y está sin rumbo, obsesionada con la relación fragmentada con su madre y hermana; Owen, el quinto hijo de magnates industriales de Nueva York, ha luchado toda su vida con un diagnóstico controvertido de esquizofrenia.
Ninguna de sus vidas ha salido bien y la promesa de un nuevo tipo de tratamiento farmacéutico radical, una secuencia de píldoras que su inventor, el Dr. James K. Mantleray (Justin Theroux), afirma que puede reparar cualquier cosa en la mente, desde una enfermedad mental a un desamor.
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Así, ellos y otros diez desconocidos son reunidos en las instalaciones de Neberdine Pharmaceutical Biotech para un ensayo de tres días que, sin complicaciones o efectos secundarios, resolverán todos sus problemas permanentemente. No obstante, pronto se darán cuenta que las cosas no siempre salen según lo planeado.
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